Vi Khuẩn Hp Dạ Dày Là Gì
Vi khuẩn Hp dạ dày (Helicobacter pylori) là nguyên nhân phổ biến của các bệnh tiêu hóa, bao gồm viêm dạ dày (kích ứng và viêm niêm mạc dạ dày), loét dạ dày tá tràng (vết loét ở niêm mạc dạ dày, ruột non hoặc thực quản) và thậm chí cả ung thư dạ dày. Vi khuẩn hp dạ dày được tìm thấy có tới 10% trẻ em và 80% người lớn có khả năng đã bị nhiễm vi khuẩn hp dạ dày nhưng không có bất kỳ triệu chứng nào.
1. Định nghĩa vi khuẩn hp dạ dày
Vi khuẩn hp dạ dày có tên khoa học là Helicobacter pylori, trước đây được gọi là Campylobacter pylori là một loại vi khuẩn thường được tìm thấy trong dạ dày. Hình dạng của nó được cho là đã tiến hóa để thâm nhập các nhầy niêm mạc dạ dày và qua đó thiết lập nhiễm trùng. Vi khuẩn này được định danh lần đầu tiên vào năm 1982 bởi các bác sĩ người Úc Barry Marshall và Robin Warren. Vi khuẩn hp dạ dày (H. pylori) có liên quan đến u lympho của mô lympho liên kết niêm mạc trong dạ dày, thực quản, đại tràng, trực tràng hoặc các mô xung quanh mắt (được gọi là u lympho tế bào B vùng ngoại biên của cơ quan) và của mô lympho trong dạ dày (được gọi là u lympho tế bào B lớn lan tỏa).
Nhiễm H. pylori thường không có triệu chứng nhưng đôi khi gây viêm dạ dày (viêm bao tử) hoặc loét dạ dày hoặc phần đầu của ruột non. Nhiễm trùng cũng liên quan đến sự phát triển của một số bệnh ung thư xảy ra trong ít hơn 20% trường hợp. Nhiều nhà nghiên cứu cho rằng H. pylori gây ra một loạt các bệnh khác (ví dụ như ban xuất huyết giảm tiểu cầu vô căn, thiếu máu do thiếu sắt , xơ vữa động mạch, bệnh Alzheimer, bệnh đa xơ cứng, bệnh mạch vành, viêm nha chu, bệnh Parkinson , hội chứng Guillain-Barré , bệnh Rosacea, bệnh vẩy nến, mề đay mãn tính, chỗ hói, nhiều bệnh da tự miễn, viêm thành mạch dị ứng, nồng độ trong máu thấp của vitamin B12, giảm bạch cầu trung tự miễn, các hội chứng kháng phospholipid, plasma tế bào loạn tạo, phản ứng viêm khớp, viêm túi mật huyết thanh trung ương, tăng nhãn áp góc mở, viêm bờ mi, đái tháo đường, hội chứng trao đổi chất, các loại dị ứng , bệnh gan nhiễm mỡ không cồn, không cồn gan nhiễm mỡ, xơ gan và ung thư gan. Nhiễm trùng do vi khuẩn cũng đã được đề xuất là có tác dụng bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng bởi các mầm bệnh khác, hen suyễn, béo phì, bệnh celiac, bệnh viêm ruột, viêm mũi , viêm da dị ứng, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và ung thư thực quản. Tuy nhiên, những tác dụng có hại và bảo vệ này thường được dựa trên các nghiên cứu tương quan hơn là trực tiếp và thường bị mâu thuẫn với các nghiên cứu khác cho thấy ngược lại hoặc không có tác dụng đối với bệnh được trích dẫn.
Một số nghiên cứu cho rằng vi khuẩn hp dạ dày đóng một vai trò quan trọng trong hệ sinh thái tự nhiên của dạ dày, ảnh hưởng đến loại vi khuẩn sống trên đường tiêu hóa.
Vào năm 2015, người ta ước tính rằng hơn 50% dân số thế giới có H. pylori ở đường tiêu hóa trên của họ với tình trạng nhiễm trùng này phổ biến hơn ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn hp ở đường tiêu hóa đã giảm.
2. Dịch tễ học
Ít nhất một nửa dân số thế giới bị nhiễm vi khuẩn, khiến nó trở thành bệnh nhiễm trùng lan rộng nhất trên thế giới. Tuổi mà một người nào đó mắc phải vi khuẩn này dường như ảnh hưởng đến kết quả bệnh lý của nhiễm trùng. Những người bị nhiễm bệnh ở độ tuổi sớm có khả năng bị viêm dữ dội hơn, có thể sau đó là viêm dạ dày teo với nguy cơ cao hơn sau đó là loét dạ dày, ung thư dạ dày hoặc cả hai. Tiếp thu ở độ tuổi lớn hơn mang lại những thay đổi khác nhau ở dạ dày dễ dẫn đến loét tá tràng. Nhiễm trùng thường mắc phải trong thời thơ ấu ở tất cả các quốc gia. Tuy nhiên, tỷ lệ lây nhiễm của trẻ em ở các quốc gia đang phát triển cao hơn so với các quốc gia công nghiệp phát triển, có thể là do điều kiện vệ sinh kém, có lẽ kết hợp với việc sử dụng kháng sinh thấp hơn cho các bệnh lý không liên quan.
Ở các nước phát triển, hiện nay việc tìm thấy trẻ em bị nhiễm bệnh là không phổ biến, nhưng tỷ lệ người nhiễm bệnh tăng lên theo độ tuổi, với khoảng 50% bị nhiễm ở những người trên 60 tuổi so với khoảng 10% từ 18 đến 30 tuổi. Tại Hoa Kỳ, tỷ lệ hiện mắc xuất hiện cao hơn ở các nhóm người Mỹ gốc Phi và Tây Ban Nha, rất có thể là do các yếu tố kinh tế xã hội. Tỷ lệ nhiễm trùng thấp hơn ở phương Tây phần lớn là do tiêu chuẩn vệ sinh cao hơn và việc sử dụng thuốc kháng sinh rộng rãi. Mặc dù có tỷ lệ nhiễm cao ở một số khu vực trên thế giới nhưng tần suất nhiễm vi khuẩn hp dạ dày nói chung đang giảm. Tuy nhiên, tình trạng kháng kháng sinh đang xuất hiện ở H. pylori; nhiều chủng metronidazole – và kháng clarithromycin được tìm thấy ở hầu hết các nơi trên thế giới.
3. Cơ chế gây loét dạ dày
3.1. Hình thái vi khuẩn hp dạ dày
Helicobacter pylori là một vi khuẩn có hình xoắn (được phân loại là hình que cong, không phải xoắn khuẩn). Vi khuẩn hp dạ dày là vi khuẩn gram âm dài khoảng 3 μm, đường kính khoảng 0,5 μm. H. pylori có thể được chứng minh trong mô bằng nhuộm Gram, nhuộm Giemsa, nhuộm haematoxylin-eosin, nhuộm Warthin-Starry bạc, nhuộm acridine da cam, và kính hiển vi tương phản pha. Nó có khả năng hình thành màng sinh học và có thể chuyển từ dạng xoắn ốc sang dạng coccoid có thể tồn tại được nhưng không thể nuôi cấy được.
Helicobacter pylori có bốn đến sáu roi ở cùng một vị trí; tất cả các loài Helicobacter dạ dày và ruột đều có khả năng di chuyển cao do trùng roi. Các sợi lông hình sao có vỏ bọc đặc trưng của Helicobacter bao gồm hai sợi lông roi đồng trùng hợp, FlaA và FlaB.
3.2. Sinh lý học
Helicobacter pylori là vi sinh vật ưa khí – tức là nó cần oxy nhưng ở nồng độ thấp hơn trong khí quyển. Nó chứa một hydrogenase có thể tạo ra năng lượng bằng cách oxy hóa hydro phân tử (H2) do vi khuẩn đường ruột tạo ra. Vi khuẩn H. pylori tạo ra oxidase, catalase và urease .
Vi khuẩn hp dạ dày sở hữu năm họ protein màng ngoài chính. Họ lớn nhất bao gồm các chất kết dính đã biết và giả định. Bốn họ còn lại là porin, chất vận chuyển sắt, protein liên kết với trùng roi và protein chưa rõ chức năng. Giống như các vi khuẩn Gram âm điển hình khác, màng ngoài của H. pylori bao gồm các phospholipid và lipopolysaccharide (LPS). Các O kháng nguyên của LPS chưa fucosylated và bắt chước Lewis kháng nguyên nhóm máu được tìm thấy trên biểu mô dạ dày. Màng ngoài cũng chứa các glucosit cholesterol, ít có ở các vi khuẩn khác.
>>>> Tìm hiểu thêm: Viêm Loét Dạ Dày – Tổng Hợp Thông Tin Hữu Ích Cùng Scurma Fizzy New
4. Sinh lý bệnh
4.1. Tính thích ứng của vi khuẩn hp dạ dày
Để tránh môi trường axit bên trong dạ dày (lòng dạ dày), vi khuẩn hp dạ dày sử dụng lông roi của mình để đào sâu vào niêm mạc dạ dày để đến các tế bào biểu mô bên dưới, nơi nó ít axit hơn. H. pylori có thể cảm nhận được độ dốc pH trong chất nhầy và di chuyển về phía vùng ít axit hơn (chemotaxis). Điều này cũng giúp vi khuẩn không bị cuốn vào lòng với môi trường chất nhầy của vi khuẩn, môi trường này liên tục di chuyển từ vị trí tạo ra ở biểu mô đến phân giải ở bề mặt lòng mạch.
Vi khuẩn H. pylori được tìm thấy trong chất nhầy, trên bề mặt bên trong của biểu mô và đôi khi bên trong chính các tế bào biểu mô. Nó bám vào các tế bào biểu mô bằng cách tạo ra chất kết dính , liên kết với lipid và carbohydrate trong màng tế bào biểu mô. Ngoài việc sử dụng biện pháp điều hòa hóa học để tránh những khu vực có độ pH thấp, H.pylori cũng trung hòa axit trong môi trường bằng cách tạo ra một lượng lớn urease, phân hủy urê có trong dạ dày thành carbon dioxide và amoniac. Những chất này phản ứng với axit dạ dày để tạo ra một khu vực trung hòa xung quanh vi khuẩn hp dạ dày. Từ đó, H.pylori. có thể sống trong dạ dày mà không bị tiêu diệt bởi axit dạ dày.
4.2. Sự thích nghi của vi khuẩn hp với axit dạ dày
Vi khuẩn hp dạ dày sản xuất một lượng lớn urease để tạo ra amoniac như một trong những phương pháp thích nghi với môi trường axit của dạ dày. Điều này cung cấp khả năng kháng axit và do đó rất quan trọng đối với sự xâm chiếm của vi khuẩn trong các tế bào biểu mô dạ dày. Arginase của vi khuẩn H. pylori cũng đóng một vai trò trong việc tránh mầm bệnh khỏi hệ thống miễn dịch của vật chủ chủ yếu bằng các cơ chế khác nhau, arginase cạnh tranh với tổng hợp nitric oxide (NO) của vật chủ để tạo ra chất nền chung L-arginine, và do đó làm giảm sự tổng hợp NO, một thành phần quan trọng của khả năng miễn dịch bẩm sinh và là chất kháng khuẩn hiệu quả có thể tiêu diệt trực tiếp mầm bệnh xâm nhập.
4.3. Viêm dạ dày và loét
Helicobacter pylori gây hại cho niêm mạc dạ dày và tá tràng theo một số cơ chế. Amoniac được tạo ra để điều chỉnh độ pH là chất độc đối với các tế bào biểu mô, cũng như các chất sinh hóa do vi khuẩn hp dạ dày sản xuất như protease , hút chân không cytotoxin A (VacA) (chất này làm hỏng các tế bào biểu mô, phá vỡ các liên kết chặt chẽ và gây ra apoptosis ) và một số phospholipase. Gen liên quan đến cytotoxin CagA cũng có thể gây viêm và có khả năng gây ung thư.
4.4. Ung thư
Chủng vi khuẩn hp dạ dày mà một người tiếp xúc có nguy cơ phát triển thành ung thư dạ dày. Các chủng vi khuẩn H. pylori ở dạ dày sản xuất hàm lượng cao của hai loại protein, không bào độc tố A (VacA) và gen A liên kết với cytotoxin (CagA), dường như gây ra tổn thương mô lớn hơn so với những chủng tạo ra mức độ thấp hơn hoặc thiếu hoàn toàn các gen đó. Những protein này gây độc trực tiếp cho các tế bào lót dạ dày và báo hiệu mạnh mẽ cho hệ thống miễn dịch rằng một cuộc xâm lược đang diễn ra. Do sự hiện diện của vi khuẩn, bạch cầu trung tính và đại thực bào thiết lập nơi cư trú trong mô để chống lại sự tấn công của vi khuẩn.
Vi khuẩn H. pylori ở dạ dày là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới. Mặc dù dữ liệu khác nhau giữa các quốc gia, nhưng nhìn chung khoảng 1% đến 3% những người bị nhiễm Helicobacter pylori phát triển ung thư dạ dày trong suốt cuộc đời của họ so với 0,13% những người không bị nhiễm vi khuẩn hp dạ dày. Theo đánh giá vào năm 2002, nó hiện diện trong các mô dạ dày của 74% người trưởng thành ở độ tuổi trung niên ở các nước đang phát triển và 58% ở các nước phát triển. Vì 1% đến 3% người bị nhiễm có khả năng phát triển ung thư dạ dày, vi khuẩn H. pylori ở dạ dày là nguyên nhân gây tử vong do ung thư cao thứ ba trên toàn thế giới tính đến năm 2018.
Khi nhiễm vi khuẩn hp dạ dày không gây ra triệu chứng ở khoảng 80% những người bị nhiễm. Khoảng 75% cá nhân bị nhiễm H. pylori bị viêm dạ dày, thường là viêm dạ dày mãn tính không triệu chứng. Do không có các triệu chứng, khi bệnh ung thư dạ dày được chẩn đoán cuối cùng, bệnh ung thư dạ dày thường đã ở giai đoạn khá nặng. Phần lớn bệnh nhân ung thư dạ dày có di căn hạch khi họ được chẩn đoán ban đầu.
Vi khuẩn hp dạ dày cũng gây ra nhiều thay đổi biểu sinh liên quan đến sự phát triển ung thư. Nhiễm vi khuẩn H. pylori có liên quan đến việc giảm hiệu quả biểu sinh của DNA, tạo điều kiện cho sự tích tụ các đột biến và sự bất ổn định của bộ gen cũng như sinh ung thư dạ dày. Đặc biệt, sự biểu hiện của hai protein sửa chữa DNA là ERCC1 và PMS2, bị giảm nghiêm trọng khi nhiễm vi khuẩn hp dạ dày tiến triển gây ra chứng khó tiêu. Rối loạn tiêu hóa xảy ra ở khoảng 20% số người bị nhiễm bệnh. Ngoài ra, nhiễm trùng dạ dày với H. pylori gây ra biểu hiện protein giảm biểu sinh của các protein sửa chữa DNA MLH1, MGMT và MRE11. Giảm sửa chữa DNA khi có sự gia tăng tổn thương DNA làm tăng đột biến gây ung thư và có thể là nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh ung thư do vi khuẩn H. pylori ở dạ dày.
>>>> Tìm hiểu thêm: Ung Thư Dạ Dày, Những Thông Tin Cần Nắm Bắt Về Bệnh Lý Nguy Hiểm
4.5. Vi khuẩn hp dạ dày sống sót như thế nào?
Cơ chế bệnh sinh của vi khuẩn hp dạ dày phụ thuộc vào khả năng tồn tại trong môi trường khắc nghiệt của dạ dày đặc trưng bởi tính axit, nhu động và sự tấn công của các tế bào kèm theo sự giải phóng các loại oxy phản ứng. Đặc biệt, vi khuẩn H. pylori ở dạ dày gây ra phản ứng với stress oxy hóa trong quá trình xâm nhập của vật chủ. Phản ứng stress oxy hóa này tạo ra các sản phẩm bổ sung DNA oxy hóa có khả năng gây chết người và gây đột biến trong bộ gen của vi khuẩn hp dạ dày.
Tính dễ bị tổn thương đối với stress oxy hóa và tổn thương DNA do oxy hóa xảy ra phổ biến ở nhiều vi khuẩn bao gồm: Neisseria gonorrhoeae, Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, S. mutans và H. pylori. Đối với mỗi mầm bệnh này, việc sống sót sau tổn thương DNA do stress oxy hóa gây ra dường như được hỗ trợ bởi quá trình sửa chữa tái tổ hợp qua trung gian biến nạp. Do đó, sự biến đổi và sửa chữa tái tổ hợp dường như góp phần vào việc lây nhiễm thành công..
5. Dấu hiệu và triệu chứng khi nhiễm bệnh do vi khuẩn hp dạ dày
Chúng ta ai cũng có thể bị nhiễm vi khuẩn hp dạ dày mà không biết vì hầu hết các trường hợp nhiễm H. pylori đều không gây ra triệu chứng. Khi các vi khuẩn làm các triệu chứng gây ra, chúng thường hoặc là triệu chứng của viêm dạ dày hoặc loét dạ dày.
Phần lớn bệnh nhân khi nhiễm vi khuẩn H. pylori đều không có triệu chứng hay dấu hiệu gì hoặc nếu có triệu chứng thì sẽ có:
– Đau bụng râm ran hay đau nhẹ vùng dạ dày
– Đau bụng nặng hơn khi đói, cải thiện khi ăn thức ăn
– Ói mửa và buồn nôn
– Ợ chua thường xuyên
– Biếng ăn, ăn không ngon và mất vị giác.
– Cảm giác bụng căng tức, sình bụng.
– Giảm cân
Ở trẻ em, các triệu chứng của viêm dạ dày có thể bao gồm buồn nôn, nôn mửa và đau bụng, mặc dù những triệu chứng này gặp trong nhiều bệnh ở trẻ nhỏ.
Vi khuẩn hp dạ dày có thể gây ra loét dạ dày tá tràng (thường được gọi là loét dạ dày). Ở trẻ lớn và người lớn, triệu chứng phổ biến nhất của bệnh loét dạ dày tá tràng là cảm giác đau nhói hoặc nóng rát ở bụng, thường ở vùng dưới xương sườn và trên rốn. Cơn đau này thường trở nên tồi tệ hơn khi bụng đói và cải thiện ngay sau khi người bệnh ăn thức ăn, uống sữa hoặc uống thuốc kháng axit.
Trẻ em bị bệnh viêm loét dạ dày tá tràng có thể bị loét chảy máu, gây nôn mửa (nôn ra máu hoặc chất nôn trông giống như bã cà phê) hoặc melena (phân đen, có máu trông giống như hắc ín). Trẻ nhỏ hơn bị loét dạ dày tá tràng có thể không có các triệu chứng rõ ràng như vậy, vì vậy bệnh của trẻ có thể khó chẩn đoán hơn.
6. Chẩn đoán vi khuẩn hp dạ dày
Nhiễm vi khuẩn hp dạ dày không phải là một bệnh tự thân mà là một tình trạng liên quan đến một số rối loạn của đường tiêu hóa trên. Nên xét nghiệm nếu mắc bệnh loét dạ dày tá tràng hoặc u lympho MALT cấp độ thấp (MALToma), sau khi cắt bỏ nội soi ung thư dạ dày giai đoạn đầu, đối với những người thân cấp một bị ung thư dạ dày và trong một số trường hợp khó tiêu. Có một số phương pháp xét nghiệm, bao gồm cả phương pháp xét nghiệm xâm lấn và không xâm lấn.
Xét nghiệm không xâm lấn cho vi khuẩn H. pylori có thể phù hợp và bao gồm máu, phân hoặc kiểm tra carbon urê hơi thở (trong đó bệnh nhân uống 14 C – hoặc 13 C -labelled urê, mà chuyển hóa vi khuẩn, sản xuất nhãn carbon điôxít có thể được phát hiện trong hơi thở).
Sinh thiết nội soi là một phương tiện xâm lấn để kiểm tra tình trạng nhiễm vi khuẩn hp dạ dày. Nhiễm trùng mức độ thấp có thể bị bỏ sót khi sinh thiết, vì vậy nên lấy nhiều mẫu. Phương pháp chính xác nhất để phát hiện nhiễm vi khuẩn H. pylori ở dạ dày là kiểm tra mô học từ hai vị trí sau khi sinh thiết nội soi, kết hợp với xét nghiệm urease nhanh hoặc nuôi cấy vi sinh vật.
6.1. Vi khuẩn hp dạ dày lây qua đường nào?
Helicobacter pylori dễ lây lan, mặc dù con đường lây truyền chính xác không được biết. Vi khuẩn có thể lây truyền từ người sang người bằng đường miệng – miệng hoặc đường phân – miệng. Vi khuẩn hp dạ dày được phân lập từ phân, nước bọt và mảng bám răng của một số người bị nhiễm bệnh. Kết quả cho thấy vi khuẩn H. pylori dễ lây truyền qua chất nhầy dạ dày hơn nước bọt. Sự lây truyền của vi khuẩn chủ yếu xảy ra trong các gia đình, nhưng cũng có thể lây nhiễm từ cộng đồng ở các quốc gia đang phát triển. Vi khuẩn hp dạ dày cũng có thể lây truyền qua đường miệng bằng phân qua việc uống nước nhiễm chất thải, do đó, một môi trường hợp vệ sinh có thể giúp giảm nguy cơ nhiễm vi khuẩn H. pylori ở dạ dày.
>>>> Đọc thêm: Hp Vi Khuẩn Lây Lan Qua Con Đường Nào, Phòng Tránh Ra Sao?
6.2. Ai nên xét nghiệm vi khuẩn hp dạ dày?
Đa số bệnh nhân nhiễm vi khuẩn này không có triệu chứng và không phát thành bệnh nên có nhiều tranh luận xung quanh nên xét nghiệm vi khuẩn hp dạ dày. Năm 2018, các chuyên gia bệnh đường ruột tại hội nghị Houston đã nêu ra những đối tượng cần xét nghiệm như sau:
– Có triệu chứng đau bao tử như trào ngược dạ dày, đau dạ dày, ợ chua,…
– Có người thân nhiễm bệnh loét do vi khuẩn hp
– Có tiền sử ung thư bao dạ dày Lymphoma (MALT)
– Gia đình có người thân mắc bệnh ung thư bao tử
– Là người nhập cư gần đây
– Chế độ ăn uống nhiều chất cay và kích thích (uống bia, hút thuốc) có thể làm bệnh này tệ hơn do kích thích viêm loét bao tử.
7. Phòng ngừa vi khuẩn hp dạ dày
Vi khuẩn hp dạ dày đóng vai trò quan trọng trong bệnh viêm loét dạ dày. Nguyên nhân chính gây ra một số bệnh (đặc biệt là ung thư) và khả năng kháng kháng sinh liên tục gia tăng của vi khuẩn hp dạ dày, vì thế chúng ta cần có các chiến lược điều trị mới để ngăn chặn hoặc loại bỏ vi khuẩn này khỏi dạ dày ở người. Hiện tại, không có vắc xin nào chống lại vi khuẩn hp. Bởi vì sự lây truyền không được hiểu rõ ràng, các hướng dẫn phòng ngừa không có sẵn. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải đảm bảo bạn và gia đình cần:
– Rửa tay thật sạch .
– Ăn thức ăn đã được chế biến đúng cách .
– Uống nước từ nguồn an toàn.
Kết luận
Bệnh viêm loét dạ dày do vi khuẩn hp dạ dày đang ngày càng phổ biến. Do đây là bệnh dễ lây nhiễm thông qua tiếp xúc thông thường, có thể xảy ra khắp nơi, có nhiều triệu chứng ở vùng bao tử như đau, sình hơi, ợ chua. Xét nghiệm bệnh bằng test hơi thở urea sẽ an toàn và cho độ chính xác cao. Chữa trị bệnh do vi khuẩn H. pylori ở dạ dày cần phải chữa tận gốc, dứt điểm triệu chứng đau bao tử vì để lâu sẽ có những biến chứng nguy hiểm chẳng hạn như: ung thư dạ dày, xuất huyết dạ dày.
Nếu bạn muốn tìm hiểu thêm sản phẩm Scurma Fizzy ngay tại đây để giúp bảo vệ dạ dày của mình toàn diện hơn. Bạn còn băn khoăn gì về bệnh dạ dày do vi khuẩn hp, hãy liên hệ ngay đội ngũ chuyên gia của Scurma Fizzy qua HOTLINE 18006091 để được tư vấn miễn phí nhé.